香港代孕双胞胎：乔杰：黄体支持与孕激素补充

　　文┃杨硕 迟洪滨 乔杰

　　作者单位:北京大学第三医院

　　黄体是甾体激素的主要来源，正常的黄体功能是维持妊娠所必需的重要环节。黄体功能不全会导致正常妊娠难以维持。黄体支持及孕激素补充正是为了解决这一问题。由于临床用药种类及方案多种多样，为了指导规范的临床应用，中华医学会生殖医学分会、中华医学会围产医学分会、中华医学会计划生育学分会共同协作，在多位专家的努力下，2015年在《生殖与避孕》杂志发表了“黄体支持与孕激素补充共识”。

　　1黄体及黄体功能不全的概念

　　在促排卵周期，黄体功能不全发生率100%。

　　1.1 黄体的概念

　　黄体是排卵后残余卵泡形成的富有血管的暂时性内分泌腺体，由类固醇生成细胞（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）及成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞组成。

　　黄体的主要功能是合成甾体激素，包括孕激素、雌激素及雄激素。其中孕激素是妊娠建立和维持必不可少的甾体激素。孕激素与子宫内膜孕激素受体结合，使增生期子宫内膜向分泌期化，为受精卵着床和发育做准备，同时诱导内膜间质细胞增生、分化，促进子宫内膜蜕膜化。妊娠过程中，孕激素能够提高子宫平滑肌兴奋阈值，抑制子宫收缩，还具有一定的免疫效应。综上所述，一定水平的孕激素对妊娠的维持至关重要，妊娠7周前切除黄体可导致流产，而外源性孕激素的补充，可使妊娠得以维持。正常黄体中期血浆孕酮浓度≥15（6~30）ug/L，＜10ug/L提示黄体功能不全，≤5ug/L提示无排卵。黄体分泌的雌激素并不是维持妊娠所必需的激素，但其对于维持孕激素水平、促进正常子宫内膜分泌化有重要作用，黄体分泌雌激素不足，可导致不孕或早期妊娠流产。除甾体激素外，黄体还合成和释放大量蛋白激素，包括松弛素、缩宫素和抑制素等。

　　自然月经周期排卵后，如未妊娠，形成的黄体称为月经黄体，在排卵后9~10天开始退化，共维持14天左右，逐渐被结缔组织替代形成白体。促排卵周期中，黄体寿命明显缩短，若应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）诱导卵成熟，黄体期缩短将更为明显。若卵子受精并成功妊娠，黄体在胚胎滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用下继续生长，成为妊娠黄体。在妊娠的7~9周，胎盘将取代黄体产生甾体激素。

　　1.2 黄体功能不全的概念

　　黄体功能不全在1949年由Jones首先提出，指排卵后黄体发育不良，分泌的孕激素不足或黄体过早退化，导致子宫内膜分泌反应性降低，与不孕或流产密切相关。黄体功能不全的病因至今尚不完全清楚，目前临床常用的判定方法包括基础体温测定、子宫内膜活检及黄体中期孕激素水平的测定。目前认为，排卵后的第5天、第7天、第9天，同一时间测定血清孕酮水平，若平均值＜15ug/L，则可诊断黄体功能不全。育龄期女性、自然周期黄体功能不全发生率为3%~10%。而在促排卵周期，由于多个黄体同时发育，分泌远超过生理剂量的雌、孕激素，通过负反馈抑制LH分泌，从而导致黄体功能不全，其发生率几乎为100%。

　　2黄体支持与孕激素补充的适应证和禁忌证

　　2.1 适应证

　　（1）应用控制性卵巢刺激行体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）等方法助孕治疗，胚胎移植后存在一定程度的内源性黄体功能不足。

　　（2）自然周期排卵后，行冻融胚胎移植（FET），部分妇女存在自身黄体功能不全的可能。

　　（3）促排卵周期行FET，存在潜在的内源性黄体功能不足。

　　（4）雌、孕激素药物替代周期（人工周期）FET，完全使用外源性雌、孕激素药物替代黄体功能。

　　（5）既往有复发性流产史。

　　（6）先兆流产。

　　（7）先兆早产。

　　2.2 禁忌证

　　（1）疑似或存在动、静脉血栓的患者，有静脉炎、脑中风等既往病史患者应慎用；

　　（2）乳腺恶性肿瘤或生殖系统激素依赖性肿瘤，有明确雌激素治疗禁忌证患者；

　　（3）黄体酮过敏者。

　　3黄体支持的常用药物

　　目前临床常用的黄体支持药物包括：黄体酮类、hCG、雌激素及GnRHa。

　　hCG不再被推荐作为ART促排卵周期中黄体支持的常规用药。

　　3.1 黄体酮类

　　黄体酮是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。黄体酮是目前用于黄体支持的主要孕激素。

　　合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物，均有雄激素样作用，可能增加子代出生缺陷风险。1999年美国FDA经详细评估后认为，暴露于黄体酮或17α-羟己酸孕酮酯（17α-OHPC）的妊娠母亲，分娩的男性或女性子代出生缺陷率并未增加。

　　目前常用的给药途径有肌肉注射、经阴道及口服，需要注意的是，不同给药途径在体内吸收和代谢过程有所不同。

　　●肌肉注射黄体酮

　　肌肉注射黄体酮为油剂型黄体酮，注射后迅速吸收，无肝脏受过效应，生物利用度高。常用剂量为20~100mg/日。肌肉注射黄体酮的优势包括：疗效确切，价格低廉，是人类辅助生殖技术（ART）黄体支持的传统药物。其劣势包括：不良反应发生率高，可能出现过敏反应，每日肌注不方便，注射部位疼痛及刺激易形成局部硬结，甚至发生局部无菌性脓肿和坐骨神经损伤，局部硬结、无菌性脓肿的吸收恢复需要较长时间。

　　●阴道用黄体酮

　　阴道用黄体酮是目前在ART黄体支持中，唯一一种可替代肌肉注射黄体酮的制剂。常用剂型主要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊。阴道用黄体酮主要在子宫局部发挥作用，给药后，阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体，并完成从子宫内膜向肌层的扩散，及“子宫首过效应”，血清中孕激素浓度显著低于肌肉注射黄体酮，可减少全身不良反应，且疗效相同、使用方便、无痛苦，已成为一些国家ART黄体支持的首选方案。常用剂量：黄体酮缓释凝胶90mg/天；微粒化黄体酮胶囊300~800mg/天（分3~4次给予）。临床应用中，与肌肉注射黄体酮相比，阴道用黄体酮较肌肉注射黄体酮黄体期阴道出血发生率高，但不影响ART妊娠结局，同时补充雌激素可减少阴道出血发生率，但不改变妊娠结局。

　　●口服黄体酮

　　口服黄体酮剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，均存在首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解，生物利用度低。与微粒化黄体酮胶囊相比，地屈孕酮对孕激素受体具有高度选择性，不良反应小，口服易吸收，生物利用度较高，肝脏负荷较小更方便、耐受性更好。而且其代谢产物仍具有孕激素活性，副作用好，患者依从性好。有效剂量为10~20mg/日。需要注意的是，口服地屈孕酮并不改变原血清孕激素水平，而且目前尚缺乏地屈孕酮在ART黄体支持中单独应用有效性的循证医学证据。

　　3.2 hCG

　　hCG是由胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素。hCG与LH分子结构高度同源，通过作用于LH受体代替LH作用，因此具有诱发卵子成熟、引起黄素化和黄体支持的功能，卵巢黄体的存在是hCG可用于黄体支持的先决条件。

　　Meta分析结果显示，ART黄体支持中，与应用黄体酮相比，应用hCG在临床妊娠率、持续妊娠率、出生率与流产率方面并无优势，反而明显增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生，并且可能干扰妊娠试验结果，至少需停药5~7天后再进行检查。因此，目前hCG不再推荐作为ART促排卵周期中黄体支持的常规用药。

　　3.3 雌激素

　　女性体内雌激素主要有雌二醇（E2）、雌三醇（E3）及少量雌酮（E1），大部分为卵巢分泌，其中E2活性最强，最为重要。排卵后，雌、孕激素共同作用使增生期子宫内膜向分泌期变，有利于胚胎的着床与植入。雌激素可增加子宫基层的血液供应，促进子宫平滑肌细胞增生，使子宫基层增厚，有利于胚胎的发育。雌激素还可增加子宫胎盘血流，促进胎盘血管形成，为胎儿提供最佳的气体及物质交换，从而保证胎儿的正常发育。但目前对于ART助孕雌激素水平正常，甚至过高的情况下继续添加雌激素是否有益仍存在争议。

　　目前国内可用于生育相关治疗的雌激素类药物主要有戊酸雌二醇及17β雌二醇，并可经口服、阴道及经皮3种不同方式给药。口服给药吸收迅速而且完全，用药方便，但存在肝脏首过效应，影响生物利用率。阴道给药无肝脏首过效应，但戊酸雌二醇经阴道给药吸收少，推荐经阴道给药。经皮给药避免了口服药物的肝脏首过效应或加重肝脏负荷。

　　目前，雌激素的黄体支持作用仍存在争议，对于高龄患者，需警惕血栓形成风险。大剂量使用时，有肝功能异常的报道。

　　3.4 GnRHa

　　GnRHa作为黄体支持辅助用药的有效性仍存在争议，且作用机制尚不完全清楚。目前认为GnRHa可促进下丘脑垂体分泌LH作用于黄体，促进雌、孕激素的分泌，进而促进胚胎的种植与发育。GnRHa用于黄体支持不增加OHSS发生风险，更接近自然周期，但采用长效长方案降调节等垂体功能受抑制的患者不适用。

　　目前常用的药物有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。

　　4黄体支持药物的选择

　　4.1 黄体支持在ART中的应用

　　黄体支持过程中，需要监测血清hCG水平以助判断绒毛活性，行超声监测胚胎发育情况，而不需要监测血清孕酮水平及其变化。

　　ART中控制性卵巢刺激的应用，抑制了内源性促黄体生成素（LH）峰，大剂量hCG诱发卵母细胞最终成熟，通过负反馈抑制内源性LH分泌，均可导致内源性LH不足，从而造成黄体期孕激素水平低下。另外，取卵时颗粒细胞丢失，导致黄体期产生激素的细胞减少。以上均可能影响雌、孕激素分泌，降低胚胎种植率和临床妊娠率，增加流产率。

　　临床中最常用的药物为孕激素类药物，包括肌肉注射、阴道用药及口服等剂型。肌肉注射黄体酮为传统用药，疗效可靠，价格便宜，应用普遍。阴道用黄体酮与肌肉注射黄体酮比较，黄体支持效果无差异，而且避免了肌肉注射带来的不便及副反应。口服黄体酮在取卵周期应用黄体支持作用相当对不足，不推荐单独应用。

　　黄体支持一般推荐在取卵后即开始，最晚不超过移植日。待确认宫内妊娠后，可逐步减量至妊娠10~12周停药。由于不是所有黄体支持药物都能表现为血清孕激素水平升高，因此用药过程中，需要监测血清hCG水平以助判断绒毛活性，行超声监测胚胎发育情况，而不需要监测血清孕酮水平及其变化。

　　4.2 黄体支持在先兆流产及复发性流产中的应用

　　没有证据支持常规在早、中孕期给予其黄体支持可以减少流产的发生。

　　目前认为，流产，特别是早孕期流产，50%的原因是胚胎染色体异常，因此，对于先兆流产的患者，要在充分解释的基础上，嘱其注意休息，避免情绪紧张。国际上对于先兆流产是否需要补充孕激素仍有争议，目前没有充分证据支持孕激素补充可减少先兆流产患者最终发生流产的几率。因此，这部分患者是否需要补充孕激素需要综合考虑患者年龄、体格检查及实验室检查结果。若给予黄体支持后，阴道流血停止、B超检查提示胚胎存活，则可继续妊娠。若临床症状加重，B超提示胚胎发育不良，hCG持续不升甚至下降，考虑流产不可避免，应终止妊娠。

　　对于不明原因复发性流产的患者，是否给予黄体支持或孕激素补充，仍存在争议，目前没有证据支持常规在早、中孕期给予其黄体支持可以减少流产的发生。

　　4.3 孕激素在预防早产中的应用

　　已经有越来越多的研究证实，某些特殊类型的孕激素对预防早产有效，目前能够预防早产的黄体酮有：17α-己酸羟孕酮、微粒化孕酮胶囊及凝胶。但在不同药物的适应证、治疗时间及用药剂量等方面尚缺乏统一标准。

　　5结语

　　正常女性排卵后，黄体中颗粒细胞分泌孕酮，促使子宫内膜由增殖期向分泌期变，分泌各种细胞因子，以适应胚胎的植入。由于IVF-ET过程中大多使用控制性卵巢刺激，诱导多个卵泡同时发育，得到多个高质量的胚胎，以提高累计临床妊娠率。但由于多个卵泡同时发育，导致控制性卵巢刺激周期，血清中雌、孕激素水平远远高于生理水平。已有研究表明，高水平的雌、孕激素水平可能会影响子宫内膜容受性。黄体支持对内膜容受性至关重要，在选择雌、孕激素使用的剂量、时间及给药方式时，应综合考虑可能对子宫内膜容受性产生的影响，并制定个体化地用药方案。当今对于反复流产及早产的患者黄体支持的用药，用法及疗程各大医院各有不同，中华医学会生殖医学分会，中华医学会围产医学分会，中华医学会计划生育学分会2015版“黄体支持与孕激素补充共识”的发布，相信会为我国辅助生育及产科的黄体支持的应用水平的提高起到良好的推动作用。

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